Sinds de vroege bronstijd bevinden zich nederzettingen boven de baai van Polis in het noordwesten van het eiland en op de heuvel Pelikata ten noorden van het dorp Stavros. Ithaca bloeide op in de Myceense periode (late bronstijd, late Helladische periode, 1500 tot 1100 v.Chr.). Dit is de tijd van het koninkrijk van Odysseus. De epische gedichten van Homerus, de Ilias en de Odyssee, zouden in de 9e of 8e eeuw v.Chr. zijn geschreven en weerspiegelen oudere mythologische en poëtische tradities. Na de Odyssee was Ithaca de hoofdstad van een machtig rijk dat zich uitstrekte over de naburige eilanden Same (Kefalonia), Dulichon en Zakynthos, en tot aan het Griekse vasteland aan de overkant. Het belangrijkste archeologische bewijs uit deze periode komt uit Stavros en de Louizos-grot in de baai van Polis. De Louizos-grot bestaat al sinds de 9e eeuw v.Chr. Cultusplaats, waar later de nimfen en Odysseus werden vereerd. In deze grot werd een fragment van een kleien vrouwenmasker gevonden met de inscriptie “opgedragen aan Odysseus”. Dit masker is de belangrijkste vondst die erop wijst dat Ithaca de setting was voor Homerus’ verhalen. Het wordt tentoongesteld in het Archeologisch Museum van Stavros. Keramische vondsten uit de 8e en 7e eeuw v.Chr. van Kreta, Rhodos en Korinthe hebben aangetoond dat er handelsbetrekkingen bestonden tussen Ithaca, het Griekse vasteland en Ionië, en waarschijnlijk ook met Sicilië en Italië. Tijdens de opgravingen werden talrijke Myceense scherven van het kylixtype gevonden, typisch voor de tijd van de Trojaanse Oorlog. Na de ondergang van het Oude Rijk kwamen de Doriërs naar het eiland. Van 800 tot 180 v.Chr. diende Ithaca als basis voor de Korintiërs op hun handelsroutes naar Sicilië en Zuid-Italië. In 180 v.Chr. kwam Ithaca onder Romeins bestuur en werd het onderdeel van de provincie Illyrië. Na de splitsing van het Romeinse Rijk in 395 na Christus behoorden Ithaca en het naburige eiland Kefalonia tot de provincie Achaia in het Oost-Romeinse Rijk.

Saraceense piraten vielen de Ionische Zee aan. De naam van de baai van Sarakino (“Saraceense baai”) herinnert eraan dat de Saracenen hier een basis vestigden. De bevolking is gevestigd in de bergdorpjes Paleochoa, Anoghi en Exoghi. Aan het einde van de 12e eeuw veroverden de Noormannen Ithaca. In 1204 kwam het eiland in Venetiaans bezit en werd het aanvankelijk bestuurd door de familie Orsini, later door de familie Tocchi. Ithaca stond van 1484 tot 1499 onder Turks bestuur en vanaf 1503 onder Venetiaans bestuur.

In 1571 vond de zeeslag bij Lepanto plaats tussen Ithaca en het vasteland, waaraan talrijke zeelieden van de westelijke Griekse eilanden aan Venetiaanse zijde deelnamen. Onder Venetiaans bewind was Ithaca een belangrijk knooppunt voor de handel met de Levant. De Venetianen gaven gratis land aan iedereen die het wilde bewerken. Vathy werd de hoofdstad van het eiland. Halverwege de 17e eeuw woonden er 4500 mensen in Vathy; tegen het einde van de Venetiaanse overheersing was de bevolking gegroeid tot 10.000. Het eiland bereikte een bescheiden welvaart door de teelt en export van rozijnen, olijven en eikenhout, en door de oprichting van een eigen handelsvloot. Uit de 17e eeuw stamt het Kathara-klooster met de Panagiaa Katharotissa-kerk. Na het einde van de Republiek Venetië werd Ithaca bestuurd door twee gekozen vertegenwoordigers (demo-stemmen, volksoudsten) en verwierf het een grote mate van onafhankelijkheid. In 1799 werd de eerste moderne Griekse staat, Heptanisos (staat van de zeven eilanden), opgericht. De regering bestond uit een democratisch gekozen Senaat gevestigd op Corfu. De oprichting werd in 1800 bevestigd door het Verdrag van Constantinopel tussen Rusland, het Ottomaanse Rijk en Groot-Brittannië. In 1809 kwam Ithaca onder Brits bestuur. De “Verenigde Staten van de Ionische Eilanden” werden opgericht. Lord Byron was in 1825 op Ithaca. In 1864 werd Ithaca, samen met de andere Ionische Eilanden, onderdeel van de Griekse staat. Tijdens de Tweede Wereldoorlog werd Ithaca eerst bezet door Italië en vervolgens door Duitsland. In 1953 verwoestte een zware aardbeving het grootste deel van de bebouwing op het eiland.

Na Homerus’ Odyssee is Ithaca de thuisbasis van Odysseus. De Odyssee begint met de raad van de goden, die een einde moeten maken aan Odysseus’ heimwee, die sinds het einde van de Trojaanse Oorlog op het verkeerde pad is. Vervolgens beschrijft de auteur het huis van Odysseus, zijn trouwe vrouw Penelope, die het hof wordt gemaakt door verschillende vrijers, en zijn zoon Telemachus, die door de troonpretendenten van Ithaca gedood wil worden. Odysseus wordt bevrijd door de nimf Kalypso en vaart naar Ithaca. Poseidons woede is nog niet bedaard en Odysseus lijdt schipbreuk bij het eiland Scheria. De koningsdochter Nausikaa vindt hem en brengt hem naar het hof, waar Odysseus vertelt over zijn reis naar huis. Daarna keert Odysseus terug naar Ithaca. Op advies van Athena vermomt hij zich als bedelaar en gaat naar de boerderij van de varkenshoeder Eumaios, vlakbij de bron van Arethusa. Odysseus bereikt het koninklijk hof onopgemerkt, waar hij wordt beledigd en vernederd. Telemachus brengt Odysseus’ boog en belooft dat degene die er twaalf pijlen mee door de ogen van bijlen achter elkaar kan schieten, met Penelope zal trouwen. Geen van de vrijers kan de boog spannen. Odysseus onthult zijn ware identiteit en verslaat de vrijers. De Odyssee beschrijft Ithaca als een eiland voor de noordwestkust van Griekenland, ruig, steil, rijk aan baaien, niet geschikt voor paarden, maar wel voor geiten, zonder grote vlaktes of weiden, gelegen aan twee zeeën, vlakbij Doulichion, Sami (op Kefalinia), Zakynthos en niet ver van het vasteland. Homerus beschrijft het grote paleis van Odysseus, een nabijgelegen stad, een haven met een eiland ervoor, de berg Neritos, een grot van een nimf, de varkensstal van de herder Eumaios, die op een dagreis van het paleis ligt, en een bron ernaast. Sinds de oudheid wordt Ithaca beschouwd als het eiland van Odysseus. Heinrich Schliemann groef in 1878 de kleine Myceense acropolis uit de 7e eeuw v.Chr. op de berg Aetos op en meende daar het paleis van Odysseus te hebben gevonden. De Duitse archeoloog Dörpfeld was van mening dat het eiland Lefkas beter overeenkwam met Homerus’ beschrijvingen. Britse opgravingen in de jaren na 1930 ondersteunen opnieuw de veronderstelling dat het huidige Ithaca ook het Ithaca van Homerus is. De koepeltombe die in de jaren na 1992 werd opgegraven nabij Tzannata in het zuidoosten van Kefalonia, leidde tot de veronderstelling dat het Homerische Ithaca het schiereiland Paliki in Kefalonia was, dat toen een zelfstandig eiland was en het meest westelijke eiland van Griekenland. Heinz Warnecke heeft het Homerische Ithaca geïdentificeerd met Kefalonia en is van mening dat de berg Neritos, de berg Aenos, de Phokys-baai, de haven van Argostoli, de havenstad in de oude nederzetting Cranes en het paleis van Odysseus zich op de Livathos-heuvel bevinden. De naam, die sinds de oudheid onveranderd is gebleven, bevestigt de overeenkomst tussen het huidige Ithaca en het Homerische Ithaca.

• De haven van de Myceense stad, die zich waarschijnlijk in Stavros in het noordoosten van Ithaca bevond, was vermoedelijk de baai van Polis op de westoever.
• Het paleis van Odysseus bevond zich mogelijk in Pelikata, 1,6 km ten noorden van Stavros. Hier werd rond 2200 v.Chr. een vroeg-Hellenistische nederzetting gesticht die tot in de Myceense periode bestond. Volgens de meest gangbare opvatting kan men zich hier het paleis van Odysseus voorstellen.
• Vathy Bay zou Homers haven van Phyrkos kunnen zijn.
• De plek waar de Phaeaciërs de slapende Odysseus aan land brachten, was de baai van Dexia.
• De boerderij van varkenshouder Eumaios is te zien op het plateau van Marathia, ten zuidoosten van de berg Stephano in het zuidoosten van het eiland, evenals de bron van Arethusa en de kliffen van Korax. De bron van Perapigadi in het zuiden van het eiland komt overeen met de bron van Arethusa.
• De Nimfengrot, waar Odysseus bad en zijn schat verborg, zou een poëtische samensmelting kunnen zijn van twee grotten in de bergen boven Dexia en ten noorden daarvan aan de baai van Polis. Tijdens opgravingen werden bronzen driepoten gevonden uit een geometrische periode die doet denken aan de driepoten die Odysseus verborgen hield, evenals scherven met inscripties “voor de nimfen” en een gebroken kleimasker uit de 1e eeuw v.Chr. met de naam van Odysseus.
• De nimfengrot (Marmora Spilia) bevond zich in de buurt van Vathy.
• Het Neiongebergte bevindt zich in het Kavallaresgebergte op de noordwestelijke punt van het eiland, de haven van Reithron ligt aan de noordoostkust