Tucson is altijd een kruispunt geweest. Water was, tot het begin van een ernstige droogte eind jaren negentig, relatief overvloedig in Tucson, ondanks de ligging in het midden van een woestijn. Dit maakte het een belangrijke reisroute, een landbouwcentrum en een communicatieknooppunt.

De geschiedenis van Tucson is oud, met bewijs van menselijke bezetting die 10.000 jaar teruggaat. Tussen 200 CE en 1450 ACE domineerde de Hohokam-cultuur het gebied – de Pima en Tohono O’Odham-volkeren die het gebied nog steeds bezetten, zijn afstammelingen van de Hohokam. In 1699 richtte pater Eusebio Kino, SJ, de missie San Xavier del Bac op, ten zuidwesten van het huidige Tucson. In de komende 100 jaar werden er andere missies in het gebied opgezet, maar de Europese aanwezigheid was minimaal.

Pas in 1775 werd het Presidio van Tucson gemaakt door Don Hugo O’Connor. In die tijd was het de noordelijkste Spaanse buitenpost in de Nieuwe Wereld. In 1821 werd Tucson onderdeel van het nieuwe land Mexico en in 1853 werd het onderdeel van de Verenigde Staten als gevolg van de Gadsden-aankoop. In 1863 werd Arizona een Amerikaans grondgebied en in 1880 bedroeg de bevolking ongeveer 8000. In 1912 werd Arizona de 48ste staat die tot de vakbond toetrad.

Tucson is nog steeds een kruispunt, met Europese, Indiaanse, Mexicaanse en Aziatische culturen die elkaar tegenkomen, op soms tegenstrijdige en soms compatibele – maar altijd interessante – manieren.